Путь синтеза жирных кислот длиннее, чем их окисление

Биосинтез жирных кислот наиболее активно происходит в цитозоле клеток печени, кишечника, жировой ткани в состоянии покоя или после еды.

Условно можно выделить 4 этапа биосинтеза:

1. Образование ацетил-SКоА из глюкозы, других моносахаров или кетогенных аминокислот.

2. Перенос ацетил-SКоА из митохондрий в цитозоль:

• может быть в комплексе с карнитином, подобно тому как переносятся внутрь митохондрии высшие жирные кислоты, но здесь транспорт идет в другом направлении,
• обычно в составе лимонной кислоты, образующейся в первой реакции ЦТК.

Поступающий из митохондрий цитрат в цитозоле расщепляется АТФ-цитрат-лиазой до оксалоацетата и ацетил-SКоА.

Образование ацетил-SКоА из лимонной кислоты

Оксалоацетат в дальнейшем восстанавливается до малата, и последний либо переходит в митохондрии (малат-аспартатный челнок), либо декарбоксилируется в пируват малик-ферментом ("яблочный" фермент).

3. Образование малонил-SКоА из ацетил-SКоА.

Карбоксилирование ацетил-SКоА катализируется ацетил-SКоА-карбоксилазой, мульферментным комплексом из трех ферментов.

Образование малонил-SКоА из ацетил-SКоА

4. Синтез пальмитиновой кислоты.

Осуществляется мультиферментным комплексом "синтаза жирных кислот" (синоним пальмитатсинтаза) в состав которого входит 6 ферментов и ацил-переносящий белок (АПБ).

Ацил-переносящий белок включает производное пантотеновой кислоты – 6-фосфопантетеин (ФП), имеющий HS-группу, подобно HS-КоА. Один их ферментов комплекса, 3-кетоацил-синтаза, также имеет HS-группу в составе цистеина. Взаимодействие этих групп обусловливает начало и продолжение биосинтеза жирной кислоты, а именно пальмитиновой кислоты. Для реакций синтеза необходим НАДФН.

Активные группы синтазы жирных кислот

В первых двух трансферазных реакциях последовательно присоединяются малонил-SКоА к фосфопантетеину ацил-переносящего белка и ацетил-SКоА к цистеину 3-кетоацилсинтазы.

3-Кетоацилсинтаза катализирует третью реакцию – перенос ацетильной группы на С² малонила с отщеплением карбоксильной группы в виде CO₂.

Далее 3-кетогруппа в реакциях восстановления (3-кетоацил-редуктаза), дегидратации (дегидратаза) и опять восстановления (еноил-редуктаза) превращается в метиленовую с образованием насыщенного ацила, связанного с фосфопантетеином. 

Ацилтрансфераза переносит полученный ацил на цистеин 3-кетоацил-синтазы, к фосфопантетеину АПБ присоединяется малонил-SКоА и цикл повторяется 7 раз. В первом цикле синтеза получается 4-углеродная (масляная) кислота, во втором - 6-углеродная (капроновая), и так далее до образования остатка пальмитиновой кислоты C₁₆. После этого пальмитиновая кислота отщепляется шестым ферментом комплекса тиоэстеразой.

Реакции синтеза жирных кислот

Удлинение цепи жирных кислот

Синтезированная пальмитиновая кислота при необходимости поступает в эндоплазматический ретикулум. Здесь с участием малонил-S-КоА и НАДФН цепь удлиняется до С₁₈ или С₂₀. Присоединение углеродов идет по карбоксильной группе (С¹).

Удлиняться могут и ненасыщенные жирные кислоты (олеиновая, линолевая, линоленовая) с образованием производных эйкозановой кислоты (С₂₀). Но двойная связь животными клетками вводится не далее 9 атома углерода, поэтому ω3- и ω6-полиненасыщенные жирные кислоты синтезируются только из соответствующих предшественников. Например, арахидоновая кислота может образоваться в клетке только при наличии γ-линоленовой или линолевой кислот. При этом линолевая кислота (18:2, Δ9,12) дегидрируется до γ-линоленовой (18:3, Δ6,9,12) и удлиняется до эйкозотриеновой кислоты (20:3, Δ8,11,14), последняя далее вновь дегидрируется до арахидоновой кислоты (20:4, Δ5,8,11,14). Так формируются жирные кислоты ω6-ряда.

Для образования жирных кислот ω3-ряда, например, тимнодоновой, необходимо наличие α-линоленовой кислоты (18:3, Δ9,12,15), которая дегидрируется (18:4, Δ6,9,12,15), удлиняется (20:4, Δ8,11,14,17) и опять дегидрируется с получением тимнодоновой кислоты (20:5, Δ5,8,11,14,17).