Лекарства обычно подавляют активность ферментов

В медицине активно разрабатываются и используются соединения, изменяющие активность ферментов с целью регуляции скорости метаболических реакций и уменьшения синтеза определенных веществ в организме.

Подавление активности ферментов обычно называют ингибированием, однако это не всегда корректно. Ингибитором называется вещество, вызывающее специфичное снижение активности фермента. Таким образом, неорганические кислоты и тяжелые металлы ингибиторами не являются, а являются инактиваторами, так как снижают активность любых ферментов, т.е. действуют неспецифично.

Ингибирование ферментов

Можно выделить два основных направления ингибирования

  • по прочности связывания фермента с ингибитором ингибирование бывает обратимым и необратимым.
  • по отношению ингибитора к активному центру фермента ингибирование делят на конкурентное и неконкурентное.

Необратимое ингибирование

При необратимом ингибировании происходит связывание или разрушение функциональных групп фермента, необходимых для проявления его активности.

Например, вещество диизопропилфторфосфат прочно и необратимо связывается с гидроксигруппой серина в активном центре фермента ацетилхолинэстеразы, гидролизующей ацетилхолин в нервных синапсах. Ингибирование этого фермента предотвращает распад ацетилхолина в синаптической щели, в результате чего медиатор продолжает оказывать воздействие на свои рецепторы, что бесконтрольно усиливает холинергическую регуляцию. Аналогичным образом действуют боевые фосфоорганические вещества (зарин, зоман) и инсектициды (карбофос, дихлофос).

Ингибирование ацетилхолинэстеразы
Механизм необратимого ингибирования ацетилхолинэстеразы

Еще один пример связан с ингибированием ацетилсалициловой кислотой (аспирином) ключевого фермента синтеза простагландинов – циклооксигеназы. Эта кислота входит в состав противовоспалительных средств и используется при воспалительных заболеваниях и лихорадочных состояниях. Присоединение ацетильной группы к гидроксильной группе серина в активном центре фермента вызывает инактивацию последнего и прекращение синтеза простагландинов.

Ингибирование циклооксигеназы
Механизм необратимого ингибирования циклооксигеназы

Обратимое ингибирование

При обратимом ингибировании происходит непрочное связывание ингибитора с функциональными группами фермента, вследствие чего активность фермента постепенно восстанавливается.

Примером обратимого ингибитора может служить прозерин, связывающийся с ферментом ацетилхолинэстеразой в ее активном центре. Группа ингибиторов холинэстеразы (прозерин, дистигмин, галантамин) используется при миастении, после энцефалита, менингита, травм ЦНС.

Конкурентное ингибирование

При этом виде ингибирования ингибитор по своей структуре похож на субстрат фермента. Поэтому он соперничает с субстратом за активный центр (за контактный участок), что приводит к уменьшению связывания субстрата с ферментом и нарушению катализа. В этом состоит особенность конкурентного ингибирования – возможность усилить или ослабить ингибирование через изменение концентрации субстрата. Максимальная скорость реакции остается вполне достижимой при создании высоких концентраций субстрата.

Например:

1. Конкурентное взаимодействие этанола и метанола за активный центр алкогольдегидрогеназы.

2. Ингибирование фермента цикла трикарбоновых кислот сукцинатдегидрогеназы  малоновой кислотой, структура которой схожа со структурой субстрата этого фермента – янтарной кислоты (сукцината).

ингибирование сукцинатДГ
Конкурентное ингибирование сукцинатдегидрогеназы

3. Также к конкурентным ингибиторам относят антиметаболиты или псевдосубстраты, например, антибактериальные средства сульфаниламиды, схожие по структуре с п-аминобензойной кислотой, компонентом фолиевой кислоты. В бактериальной клетке при действии сульфаниламидов  конкурентно нарушается использование п-аминобензойной кислоты для синтеза фолиевой кислоты, что ведет к прекращению одной из функций этого витамина и вызывает лечебный эффект.

Строение сульфаниламида и ПАБК
Сходство строения сульфаниламидов
и парааминобензойной кислоты, компонента витамина В9

4. В качестве других примеров лекарственных конкурентных ингибиторов можно привести ловастатин, ингибирующий ГМГ-S-КоА-редуктазу, метотрексат, подавляющий дигидрофолатредуктазу, конкурент витамина К антикоагулянт дикумарол и метил-ДОФА, подавляющий активность ДОФА-декарбоксилазы.

Неконкурентное ингибирование

Данный вид ингибирования связан с присоединением ингибитора не в активном центре, а в другом месте молекулы. Это может быть аллостерическое ингибирование, когда активность фермента снижается естественными модуляторами, или связывание с ферментом каких-либо токсинов.

Особенностью неконкурентного ингибитора является его способность связываться с ферментом независимо от субстрата, т.е. изменение концентрации субстрата никак не влияет на образование комплекса фермент-ингибитор. Максимальная скорость реакции при этом снижается, т.е. добавление субстрата не повлияет на работу фермента.

Например, синильная кислота (цианиды) связывается с гемовым железом ферментов дыхательной цепи и блокирует клеточное дыхание.

Бесконкурентное ингибирование

В этом случае ингибитор связывается не в контактном участке фермента (как при конкурентном ингибировании), а только с фермент-субстратным комплексом. Поэтому повышение концентрации субстрата, увеличивая количество фермент-субстратного комплекса, усиливает и связывание ингибитора с ним. Максимальная скорость реакции уменьшается.

Смешанное ингибирование

При таком ингибировании ингибитор способен присоединяться не тольков активном центре, и в других частях молекулы. Максимальная скорость реакции уменьшается.

'
    '

    Вы можете спросить или оставить свое мнение.