Синтез ТТФ идет особым образом

Три дезоксирибонуклеотида – dАТФ, dГТФ, dЦТФ сразу после синтеза используются для синтеза ДНК.

Однако известно, что в составе ДНК нет уридиловых нуклеотидов, поэтому dУДФ не превращается в dУТФ, а идет на образование тимидилового нуклеотида. Участие в этом принимает фермент тимидилатсинтаза. Донором метильной группы является производная фолиевой кислоты. N5,N10-метилен-ТГФК.

Синтез ТМФ
Реакция синтеза ТМФ

Далее тимидилмонофосфат в фосфотрансферазных реакциях фосфорилируется с образованием тимидилтрифосфата ( ТТФ).

Синтез ТТФ
Реакции фосфорилирования тимидиловых нуклеотидов

Ресинтез N5,N10-метиленТГФК

Важным элементом реакции синтеза ТМФ является участие N5,N10-метилен-тетрагидрофолиевой кислоты в качестве источника метильной группы. После реакции остается дигидрофолиевая кислота, которую необходимо вернуть в восстановленную форму тетрагидрофолата. В этом процессе участвуют два фермента: дигидрофолатредуктаза и серин-оксиметилтрансфераза.:

ресинтез метилен-ТГФК
Реакции ресинтеза N5,N10-тетрагидрофолиевой кислоты

Фермент серин-оксиметилтрансфераза также играет роль в обмене серусодержащих аминокислот метионина и цистеина.

Механизм противомикробного действия сульфаниламидов

Целая группа антибактериальных препаратов способна подавлять синтез ТТФ в микробных клетках благодаря структурной схожести пара-аминобензойной кислоты (компонента ТГФК) и вещества сульфаниламида.

При синтезе фолиевой кислоты (витамин В9) микробной клеткой сульфаниламид конкурирует за активные центры фермента с пара-аминобензойной кислотой, что нарушает синтез фолатов бактерией. В результате снижается количество ТГФК в клетке, снижается образование тимидилтрифосфата, тормозится синтез ДНК и размножение микроорганизмов. При терапии побочные эффекты сульфаниламидов также связаны с замедлением синтеза ДНК.

Ингибиторы синтеза тимидилового нуклеотида

Исключительная роль тимидилатсинтазы и фолиевой кислоты в синтезе ТМФ обусловила поиск и использование ингибиторов этой реакции для прекращения синтеза тимидилового нуклеотида и, как следствие, блока синтеза ДНК, что нашло применение в противоопухолевой терапии ("бестиминовая смерть").

Фторурацил – противоопухолевое (цитостатическое) средство, механизм его действия определяется превращением в 5-фтор-производные dУМФ и dУТФ, конкурентно ингибирующих фермент тимидилатсинтазу, что ведет к снижению репликации ДНК из-за недостатка ТМФ. Метотрексат, аминоптерин, триметоприм являются ингибиторами дигидрофолатредуктазы, что препятствует ресинтезу ТГФК и лишает реакцию кофермента.

Mеханизм действия 5-фторурацила определяется его превращением в 5-фтор-дезоксиуридинмонофосфат (5-FdУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (5-FУТФ). 5-FdУМФ – конкурентный ингибитор фермента тимидилатсинтазы.
Азидотимидин (зидовудин) при синтезе ДНК на матрице ретровирусной РНК встраивается вместо dТТФ, т.к. вирусная ДНК-полимераза ("обратная транскриптаза") обладает большим сродством к нему, чем к естественному субстрату dТТФ.

Вы можете спросить или оставить свое мнение.