Циклический АМФ (циклоАМФ, цАМФ) образуется в клетке, когда действуют гормоны гипофиза (ТТГ, ЛГ, МСГ, ФСГ. АКТГ), кальцитонин, соматостатин, глюкагон, паратгормон, адреналин (через α2- и β-адренорецепторы), вазопрессин (через V2-рецепторы).
Механизм наработки цАМФ связан с активацией фермента аденилатциклазы и называется аденилатциклазный механизм:.
Общая схема аденилатциклазного механизма действия гормонов
Этапы передачи сигнала
Этапы передачи сигнала выглядят следующим образом:
1. Взаимодействие лиганда с рецептором приводит к изменению конформации последнего. Это изменение передается на G-белок (GTP, ГТФ-зависимый), который состоит из трех субъединиц (α, β и γ), α-субъединица связана с ГДФ.
В составе G-белков α-субъединицы бывают двух типов по отношению к аденилатциклазе: активирующие αs и ингибирующие αi.
Например, в случае действия адреналина с активирующей субъединицей αs взаимодействуют β-адренорецепторы, с ингибирующей – α2-адренорецепторы.
2. В результате взаимодействия с рецептором β- и γ-субъединицы отщепляются, одновременно на α-субъединице ГДФ заменяется на ГТФ.
3. Активированная таким образом αs-субъединица стимулирует аденилатциклазу, которая начинает синтез цАМФ. Если в действо была вовлечена αi-субъединица, то она ингибирует аденилатциклазу, все останавливается.
4. Циклический АМФ (циклоАМФ, цАМФ) – вторичный мессенджер – в свою очередь связывается с регуляторными (R) субъединицами протеинкиназы А и вызывает их диссоциацию от каталитических. В результате каталитические (C) субъединицы становятся активными.
Протеинкиназа А (ПК А) фосфорилирует ряд ферментов, среди которых киназа фосфорилазы гликогена, гликогенсинтаза, гормончувствительная липаза, транскрипционный фактор CREB (cAMP-response element-binding protein).
5. Наработка цАМФ продолжается некоторое время, пока α-субъединица, которая является ГТФ-азой, отщепляет фосфат от ГТФ.
6. Как только ГТФ превратился в ГДФ, то α-субъединица инактивируется, теряет свое влияние на аденилатциклазу, обратно соединяется с β- и γ-субъединицами.
7. Все возвращается в исходное положение.
Гормон отрывается от рецептора еще раньше:
- если концентрация гормона в крови велика, то следующая его молекула присоединится к рецептору через малый промежуток времени и повторный запуск АЦ-механизма произойдет быстро – в клетке активируются соответствующие процессы.
- если гормона в крови мало – для клетки наступает некоторая пауза, изменения метаболизма нет.
Остановка АЦ-механизма
Очевидно, что находящийся в цитозоле цАМФ должен своеременно удаляться, чтобы гормональный сигнал не оказывал избыточное воздействие. Для ликвидации цАМФ (и циклоГМФ) в клетках присутствуют различные фосфодиэстеразы, "открывающие" созданный фосфатом цикл.
Снижение активности цАМФ-фосфодиэстеразы вызывается глюкокортикоидами, что усиливает действие адреналина при стрессе, и кофеином, что обусловливает его адреналиноподобные эффекты, а именно гипергликемию, ино- и хронотропный эффект на сердце, расширение сосудов скелетных мышц и головного мозга.
Активация фосфодиэстеразы вызывается инсулином, также быстро и обратимо обеспечивается ионами Cа2+ либо непосредственно, либо через гуанилатциклазный механизм.